Avantajele rezecției complete și supracomplete a glioamelor maligne

Când am intrat în rezidențiatul de neurochirurgie, în urmă cu 15 ani, chirurgia tumorilor gliale era un domeniu vitregit. Supraviețuirea pacienților era de maximum un an, chimioterapia se baza pe vechiul regim PCV — Temozolomida abia apăruse, dar era scumpă și nu devenise standard —, chirurgia nu rezolva mare lucru așa că singurul tratament cât de cât eficient era radioterapia — și aceea cu mijloace tehnice învechite.

Scopul intervenției chirurgicale nu era nici pe departe îndepărtarea tumorii în totalitate, ci doar obținerea de material pentru biopsie și reducerea pe cât posibil a volumului tumoral. E drept, nici tehnologia disponibilă în sălile de operații de la noi nu favoriza o rezecție completă — mă refer la neuronavigație, aspirator ultrasonic, fluorescență intraoperatorie, sau neuromonitorizare. În plus, exista concepția că, în cazul unui glioblastom, operația nu ajută decât dacă se poate scoate minimum 90% din tumoră; dacă nu, mai bine faci biopsie sau o decompresiune simplă și apoi radioterapie. Un studiu publicat în 1993 într-o revistă prestigioasă de specialitate (Journal of Neurosurgery) chiar susținea că nu există niciun beneficiu al rezecției totale comparativ cu biopsia (supraviețuire de 39,5 vs 32 săptămâni – diferență nesemnificativă statistic)!

Ei bine, lucrurile nu mai stau așa. La ora actuală, rolul intervenției chirurgicale este recunoscut din ce în ce mai mult. Toate studiile publicate în ultimii ani despre acest subiect arată că există o diferență majoră între pacienții care au beneficiat de rezecție completă comparativ cu cei la care s-a reușit doar o rezecție subtotală (80 – 100%), parțială (sub 80%) sau biopsie.

Ce spun studiile

Astfel, un studiu publicat în 2014, care a testat un medicament numit Cilengitide (care s-a dovedit ineficient pentru glioblastoame), a arătat o diferență de peste 11 luni în favoarea pacienților cu rezecție completă (30,4 vs 23,8 pentru cei tratați cu Cilengitide și 34,3 vs 23,6 pentru grupul de control).

Două studii de tip meta-analiză publicate în 2016 care analizează retrospectiv 22.992  pacienți cu glioame maligne operați în intervalul 1973-2010 (C. Chen – World Neurosurgery, 2016) și 41.117 pacienți operați în intervalul 1966-2015 (M. Glanz – JAMA Oncology, 2016) confirmă evoluția mai bună a pacienților cu rezecție completă atât ca supraviețuire (durată medie și ca procent la 1 și 2 ani) cât și în ceea ce privește calitatea vieții și intervalul liber de progresie (progression-free survival).

Mai mult chiar, în prezent s-a renunțat la concepția conform căreia există un prag de rezecție peste care operația aduce un beneficiu (80% – cel mai vehiculat). În realitate, există o relație continuă între gradul de rezecție și evoluția pacienților — fiecare procent în plus contează. N. Marko și colab. (Journal of Clinical Oncology, 2014) au dezvoltat un model de evoluție pe baza unui număr de 721 cazuri operate între 1993-2010 într-unul dintre cele mai mari centre de oncologie din lume (M.D. Anderson, Houston, Texas) care arată o curbă continuă (fără prag), de tip exponențial al graficului grad de rezecție / supraviețuire.

Oricât de multe beneficii ar aduce însă, rezecția completă nu este un obiectiv ușor de atins. Tumorile cerebrale de tip glial sunt infiltrative, prost delimitate de țesutul cerebral normal, iar porțiunile periferice sunt dificil de identificat. A fost necesară adoptarea unui întreg arsenal tehnologic pentru aceste tumori: microscop operator, neuronavigație, aspirator ultrasonic, RMN și ecografie intraoperatorii, etc.

Apariția tehnicilor de vizualizare intraoperatorie a tumorii (5-ALA) și răspândirea intervențiilor de tip onco-funcțional (cu monitorizare neurologică intraoperatorie cu pacientul treaz – awake surgery) au arătat un beneficiu suplimentar atunci când se rezecă mai mult decât tumora vizibilă pe RMN – rezecție supracompletă (supratotală).

Ce este rezecția supracompletă

Când vorbim despre un glioblastom, este important cum îl definim. Cel mai adesea, ne referim la RMN – leziunea cu priză de contrast și necroză centrală. Din punct de vedere histopatologic însă, celule tumorale de jur împrejurul tumorii principale centimetri buni, ba chiar și în emisferul contralateral sau în alți lobi, în creierul aparent normal.

Fluorescența intraoperatorie cu acid 5-amino levulinic (5-ALA, Gliolan®) se situează între aceste extreme. Cum funcționează? Gliolan® este o pulbere care se dizolvă într-un pahar cu apă și se bea de către pacient cu 4 ore înainte de începerea operației. Substanța este captată de celulele tumorale și metabolizată într-un compus numit Protoporfirina IX (PPIX) care are proprietatea de fluorescență în lumină albastră. În timpul operației, atunci când chirurgul trece de la lumina albă a microscopului operator la lumina albastră, creierul normal are culoarea albastru-gri, iar tumora este roz strălucitor.

Tehnica aceasta permite identificarea tumorii chiar și atunci când ea seamănă foarte bine cu creierul normal, ceea ce reprezintă de multe ori o problemă. Marele avantaj îl reprezintă însă sensibilitatea deosebită a acestei metode, care permite rezecția tumorii dincolo de marginile vizibile pe RMN. Practic, s-a constatat că dacă se îndepărtează tumora conform imaginii RMN folosind neuronavigația, pereții cavității rezultate prezintă fluorescență – adică există tumoră reziduală, chiar dacă RMN de control postoperator va fi „curat” (fără priză patologică de contrast).

Primele studii publicate (W. Strummer, 2006) au arătat în primul rând o creștere a ratei de rezecții complete (65% vs. 36%), dar și o evoluție mai bună a pacienților (fără progresie la 6 luni 41% vs .21%). Ulterior, pe măsură ce s-a acumulat experiență, rezultatele au devenit impresionante. Un studiu publicat în 2012 (G. Aldave, Neurosurgery, 2013) arată o diferență de supraviețuire de aproape 10 luni (27,0 vs. 17,5) în favoarea pacienților fără fluorescență reziduală. Remarcabil este faptul că ambele loturi de pacienți au beneficiat de rezecție completă confirmată prin RMN de control. Evoluția diferită a provenit din prezența sau absența tumorii vizibile doar prin fluorescență.

De fapt, aici este un aspect important: fluorecența prin 5-ALA este o metodă mai sensibilă decât RMN cu contrast. Dacă măsurăm volumul cavității care rezultă la finele operației, atunci când rezecția este completă folosind 5-ALA (adică fără fluorescență reziduală), volumul cavității de rezecție este aproape dublu față de atunci când se folosește doar imagistica (RMN cu contrast și neuronavigație).

Imaginile de mai jos ilustrează acest fapt. Este vorba de un pacient cu un glioblastom temporal, drept care a fost pregătit pentru operație cu Gliolan (5-ALA), dar nu a mai ajuns să fie operat — a decedat din altă cauză. Se vede clar cum diametrul tumorii vizibile pe RMN este semnificativ mai mic decât diametrul tumorii vizibile prin fluorescență.


Importanța restului tumoral 

Legat de reziduul tumoral, lucrurile sunt simple: cu cât mai mic, cu atât mai bine — cel mai bine, deloc. Există o relație continuă de tip logaritmic între volumul tumoral restant și supraviețuirea globală. Nici aici nu există un prag — un anumit volum maxim admisibil, care nu schimbă prognosticul.

Aceasta justifică reintervenția precoce atunci când RMN-ul de control ne arată că avem un rest tumoral. Dacă starea pacientului o permite, merită să reintervenim și să îndepărtăm tumora reziduală. Chiar dacă asta înseamnă o prelungire a duratei de spitalizare, chiar dacă astfel cresc riscurile anestezico-chirurgicale, beneficiile sunt mult mai mari, de cele mai multe ori.

Un studiu publicat în 2013 (Ph. Schucht, PLoS One) a arătat o creștere a duratei medii de spitalizare cu numai 2 zile la pacienții care au necesitat reintervenție pentru îndepărtarea unui rest tumoral — 6% dintr-o serie de 151 pacienți — fără creșterea ratei de deficite neurologice.

De ce este important să avem un rest tumoral cât mai mic dacă oricum nu se poate vorbi de vindecarea glioamelor maligne prin operație? Răspunsul este evident: cu cât sunt mai puține celule  tumorale rămase, cu atât este mai mică probabilitatea de a se selecționa o celulă rezistentă la radioterapie sau la citostatice și care să determine recidiva. În plus, atunci când există zone de necroză, mediul acid și hipoxic favorizează rezistența celulelor tumorale sub radioterapie sau citostatice.

Balanța onco-funcțională

Toate studiile privind glioamele maligne au identificat, printre cei mai importanți factori de care depinde evoluția unui pacient, gradul de rezecție și performanța neurologică. Din păcate însă, aceste două deziderate intră frecvent în conflict: când crește gradul de rezecție (completă sau chiar supracompletă) crește și riscul de deficite neurologice, pentru că se îndepărtează, inevitabil, și țesut cerebral funcțional.

Pentru a păstra un echilibru între aceste două aspecte (așa-numita balanță onco-funcțională), se folosește un arsenal complex de tehnici chirurgicale: pe de-o parte, pentru a crește gradul de rezecție, avem neuronavigația, RMN și ecografia intraoperatorie și fluorescența 5-ALA; pe de altă parte, pentru a proteja statusul neurologic, avem mappingul cortical și neuromonitorizarea electrofiziologică cu pacientul treaz — awake surgery. Despre acest subiect vom discuta pe larg într-un articol separat.


Concluzii

  • Extensia rezecției chirurgicale este unul dintre cei mai importanți factori care influențează evoluția pacienților.
  • Rezecția completă se definește pe baza RMN (absența prizei de contrast postoperator); rezecția supracompletă se definește prin absența fluorescenței reziduale 5-ALA (Gliolan).
  • Volumul tumoral restant (fluorescență reziduală sau priză de contrast pe RMN de control) are un impact negativ asupra prognosticului.
  • Reintervenția precoce pentru un rest tumoral vizibil pe RMN de control postoperator este justificată atunci când starea pacientului o permite.
  • Pentru reducerea riscului de producere a unor deficite neurologice noi se pot folosi tehnicile de neuromonitorizare electrofiziologică și mappingul cortical cu pacientul treaz.

Referințe:

  1. Schucht P, Murek M, Jilch A, Seidel K, Hewer E, Wiest R, et al. (2013) – Early Re-Do Surgery for Glioblastoma Is a Feasible and Safe Strategy to Achieve Complete Resection of Enhancing Tumor. PLoS ONE 8(11): e79846.
  2. Jennifer A. Padwal, Xuezhi Dong, Brian R. Hirshman, Hoi-Sang, Bob S. Carter, Clark C. Chen – Superior Efficacy of Gross Total Resection in Anaplastic Astrocytoma Patients Relative to Glioblastoma Patients; World Neurosurgery , Volume 90 , 186 – 193
  3. Guillermo Aldave, MD Sonia Tejada, MD, PhD Eva Pay, MD Miguel Marigil, MD Bartolomé Bejarano, MD, PhD Miguel A. Idoate, MD, PhD Ricardo Díez-Valle, MD, PhD – Prognostic Value of Residual Fluorescent Tissue in Glioblastoma Patients After Gross Total Resection in 5-Aminolevulinic Acid-Guided Surgery – Neurosurgery, Volume 72, Issue 6, 1 June 2013, Pages 915–921
  4. Stummer, Walter et al. – Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial – The Lancet Oncology , Volume 7 , Issue 5 , 392 – 401
  5. Brown, Timothy J.; Brennan, Matthew C.; Li, Michael; Church, Ephraim W.; Brandmeir, Nicholas J. – Association of the Extent of Resection With Survival in Glioblastoma- JAMA Oncology , Volume 2 (11) – Nov 16, 2016
  6. Friedrich W. Kreth, M.D., Peter C. Warnke, M.D., Rudolf Scheremet, M.D., and Christoph B. Oster – Surgical resection and radiation therapy versus biopsy and radiation therapy in the treatment of glioblastoma multiforme – Journal of Neurosurgery – May 1993 / Vol. 78 / No. 5 / Pages 762-766
  7. Nicholas F. Marko, Robert J. Weil, Jason L. Schroeder, Frederick F. Lang, Dima Suki, and Raymond E. Sawaya – Extent of Resection of Glioblastoma Revisited: Personalized Survival Modeling Facilitates More Accurate Survival Prediction and Supports a Maximum-Safe-Resection Approach to Surgery – Journal of Clinical Oncology 2014 32:8, 774-782
  8. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, Erridge SC, Perry J – Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. – Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1100-8.

 

Leave a reply