Noua clasificare a tumorilor cerebrale și testele genetice

În urmă cu aproximativ un an, în vara anului 2016, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a publicat noua clasificare a tumorilor cerebrale. Aceasta este a 7-a ediție, prima apărând în urmă cu 35 ani, din necesitatea de a pune în concordanță diferitele sisteme de clasificare care existau deja, cele mai importante fiind elaborate de echipele din Paris (Saint-Anne) și SUA (Mayo).

Ce este nou în această nouă schemă de clasificare? Trebuie menționat că, până acum, o tumoră cerebrală era încadrată într-o schemă cu trei paliere: primul – tipul histologic (astrocitom, meningiom, schwanom, ependimom etc.); al doilea – subtipul histologic (astrocitom fibrilar, meningiom fibros etc.); al treilea – gradul de agresivitate – I, II, III sau IV. Toate acestea se bazau pe examenul microscopic – diferite tipuri de colorații, inclusiv cu anticorpi (imunohistochimie) efectuate pe specimenul de biopsie. Noua clasificare introduce și testarea genetică – obligatorie pentru o corectă încadrare a unei tumori cerebrale, în special în cazul glioamelor.

Cum se împart tumorile gliale?

Clasificarea tumorilor gliale, mai mult ca în cazul altor tumori, este foarte importantă din punct de vedere al prognosticului și al deciziilor de tratament.

Din perspectiva agresivității histologice, există 4 grade :

  • Gradul I – tumori benigne, bine delimitate, care cresc lent, nu infiltrează creierul normal și, odată operate, nu recidivează. Sunt specifice copiilor – astrocitomul pilocitic sau astrocitomul subependimar cu celule gigante (SEGA).
  • Gradul II – tumori infiltrative, benigne, dar care pot, în timp, să se malignizeze. Este vorba în special de astrocitomul fibrilar (sau difuz) și de oligodendrogliom. Apar la adulții tineri (în jur de 30-40 ani) și sunt imprecis delimitate, extinzându-se printre celulele nervoase normale, funcționale. Din acest motiv, nu pot fi îndepărtate în totalitate prin operație – chiar dacă RMN-ul postoperator nu arată tumoră reziduală, există celule tumorale dincolo de marginea rezecției chirurgicale. Radioterapia și chimioterapia citostatica fac parte din metodele de tratament folosite în anumite condiții pentru acest tip de tumori.
  • Gradul III – tumori „semi”-maligne. Sunt tumori de gradul II care au evoluat către malignizare, dar nu sunt la fel de agresive ca tumorile maligne propriu-zise (cele de grad IV). Este vorba de astrocitomul anaplazic și de oligodendrogliomul anaplazic. Evident, și în cazul lor, tratamentul include, pe lângă operație, radioterapie și chimioterapie citostatică.
  • Gradul IV – tumorile maligne – glioblastomul. Poate apărea ca o tumoră direct de grad IV (glioblastomul primar) sau poate evolua din gradul II in III și, în final, în gradul IV (așa-zisul glioblastom secundar). Diferența dintre cele două este semnificativă atât din punct de vedere genetic, cât și ca prognostic și răspuns la tratament.

În ceea ce privește tumorile de grad II, în vechile clasificări, existau trei mari categorii: astrocitomul fibrilar, oligodendrogliomul și oligo-astrocitomul (o combinație între primele). Se mai adăugă astrocitomul gemistocitic, o variantă particulară de astrocitom fibrilar cu evoluție mai agresivă.

În noua clasificare, pe baza testelor genetice, oligo-astrocitomul dispare ca tumora separată.

Modificările genetice ale tumorilor cerebrale

Cum apare o tumoră cerebrală? În creier există două tipuri mari de celule: neuronii și celulele gliale. Neuronii nu se înmulțesc, deci nu generează tumori. Celulele gliale, care au rolul de a susține fizic, de a izola electric și a asigura nutriția neuronilor, sunt cele care se înmulțesc (se divid) și, în acest fel, pot da naștere la tumori.

Când o celulă se divide, se creează două copii ale materialului genetic (cromozomii). De regulă, aceste copii sunt identice, însă uneori pot apărea erori în acest proces. Există mecanisme de corecție a erorilor, însă uneori, o astfel de eroare scapă necorectată și, dacă ea se găsește într-o genă implicată în reglarea înmulțirii celulare, poate da naștere unei celule care se va replica fără control și se va transforma într-o tumoră.

Pe măsură ce tumora crește, din cauza numărului mare de diviziuni, apar noi mutații genetice în unele dintre celulele tumorale, astfel încât tumora capătă noi caracteristici, de cele mai multe ori nefavorabile – se malignizează. Mutația originară însă se păstrează la toate celulele.

Pe detecția acestor mutații se bazează testele genetice, și apoi deciziile de tratament.

Ce mutații genetice sunt implicate:

  • IDH 1 și IDH 2 – Izocitratdehidrogenaza de tip I sau II. Apare în glioamele de grad II și se consideră că mutațiile ei sunt responsabile de declanșarea procesului tumoral. Izocitratdehidrogenaza (IDH) este o enzimă implicată în metabolismul glucozei, iar mutațiile care o afectează îi scad capacitatea de funcționare, ceea ce duce la acumularea unor produși de metabolism toxici, care stimulează diviziunea celulei. Prezența mutațiilor IDH într-o tumoră glială este de bun augur, prezicând o evoluție relativ lentă și un bun răspuns la tratament (radioterapie și, mai ales, chimioterapie citostatică)
  • Co-deleția 1p-19q – absența brațului scurt al cromozomului 1 și a brațului lung al cromozomului 19. Este o mutație specifică oligodendroglioamelor, se însoțește, de regulă, de mutația IDH 1/2 și indică un prognostic favorabil suplimentar, în special datorită sensibilității crescute la citostatice.
  • Statusul de metilare MGMT – MGMT este o enzimă care repară molecula de ADN afectată de chimioterapia citostatică. Cele mai folosite citostatice pentru tumorile cerebrale (în special Temozolomida) fac parte din grupa agenților alchilanți, denumiți așa datorită mecanismului de acțiune: lipesc pe molecula mare de ADN numeroase mici molecule (grupări metil) care fac ca molecula de ADN să devină nefuncțională; astfel, celula tumorală nu se mai poate apăra și moare. Ei bine, MGMT îndepărtează acele mici molecule metil, restabilind funcționarea normală a ADN-ului tumoral și favorizând rezistența tumorii la citostatice. Când însă gena responsabilă de producerea MGMT este inactivată prin metilare (corect – metilarea promoterului, adică a porțiunii inițiale, de start), enzima MGMT nu se mai produce și ADN-ul celulei tumorale nu mai poate fi reparat; celula este, astfel, sensibilă la acțiunea citostaticelor. Aceasta mutație apare într-o proporție de cca. 20-25% dintre tumori și poartă un prognostic favorabil.
  • B-raf – o genă detectată la unele dintre tumorile cerebrale infiltrative ale copiilor, care nu pot fi, din păcate, îndepărtate chirurgical deoarece se dezvoltă în structuri vitale ale creierului (trunchiul cerebral). Această mutație apare și în alte tipuri de tumori – melanoame, de exemplu, și există medicamente care acționeaza țintit asupra ei – inhibitori B-raf. Utilizarea lor in tumorile cerebrale este încă limitată din cauza slabei penetrări a medicamentului în țesutul cerebral.
  • Mai există încă numeroase alte gene cu rol cunoscut în producerea tumorilor gliale, însă importanța lor în clasificarea tumorii sau în luarea unei decizii terapeutice este redusă, momentan.

Cum se clasifică, deci, tumorile cerebrale?

  • Glioamele de grad mic (II)
    • Cu mutație IDH 1/2:

– fără co-deleție 1p-19q – astrocitom difuz IDH 1/2 mutant – are prognostic relativ favorabil, cu o evoluție către malignizare în medie de 5-7 ani.

– cu co-deleție 1p-19q – oligodendrogliom – are prognosticul cel mai favorabil, răspunde cel mai bine la radioterapie și, mai ales, la chimioterapia citostatică.

  • Fără mutație IDH 1/2 – astrocitom difuz IDH 1/2 normal (wildtype) – are evoluția cea mai rapidă către o tumoră malignă. Este relativ rezistent atât la radioterapie, cât și la citostatice.
  • Glioamele de grad intermediar (III) – anaplazice
    • Cu mutații IDH 1/2:

– fără co-deleție 1p-19q – astrocitom anaplazic IDH 1/2 mutant

– cu co-deleție 1p-19q – oligodendrogliom anaplazic

  • Fără mutație IDH 1/2 – astrocitom anaplazic IDH 1/2 normal (wildtype)
  • Glioamele de grad înalt (IV) – glioblastom
    • Glioblastom IDH 1/2 mutant – cca 10% din cazuri, apare la vârste mai tinere, de obicei ca o evoluție a unui gliom de grad mai mic; supraviețuirea medie – 31 luni.
    • Glioblastom IDH 1/2 normal (wildtype) – cca 90% din cazuri, apare la vârste mai înaintate și are o evoluție mai nefavorabilă – supraviețuirea medie 15 luni.

Care este utilitatea testelor genetice?

În primul rând, testele genetice sunt necesare pentru o corectă încadrare a tumorii. Conform noii clasificări, ele sunt obligatorii și se consideră că un diagnostic anatomopatologic este incomplet fără includerea lor.

În al doilea rând, au o valoare prognostică. În funcție de profilul genetic al tumorii putem anticipa în ce măsură va răspunde la tratamentele disponibile și care va fi evoluția ei în timp: dacă e o tumoră de grad mic, în cât timp poate recidiva sau se poate maligniza, care este speranța de viață a pacienților etc.

În al treilea rând, și probabil cel mai important, testele genetice ne pot ghida opțiunile de tratament. Știind că prezența unei anumite mutații (de exemplu co-deleția 1p-19q la oligodendroglioame) predispune la o sensibilitate mare pentru citostatice, are sens să administrăm acest tratament pacienților cu asemenea tumori. Pe de altă parte, la un pacient în vârstă, cu un glioblastom cu status negativ de metilare MGMT, știm că răspunsul la citostatice va fi foarte slab sau deloc; putem astfel să evităm numeroasele reacții adverse ale tratamentului.

În următorii ani, se vor acumula mai multe date despre aceste mutații genetice, astfel încât este de așteptat o schimbare semnificativă a recomandărilor și protocoalelor actuale de tratament al glioamelor, tocmai pe baza profilului lor genetic.

Se preconizează, într-un viitor nu foarte îndepărtat, ca în cazul fiecărui pacient cu o tumoră cerebrală să se facă o hartă completă a modificărilor și mutațiilor genetice ale tumorii, iar tratamentul citostatic și radioterapia (eventual și alte forme de tratament – imunoterapie) să fie personalizate pe baza profilului genetic, pentru a obține rezultatul maxim cu un minim de reacții adverse.

Leave a reply